Erstes darmselektives Biologikum: Vedolizumab (Entyvio®)
Die Behandlungsmöglichkeiten der CED haben sich im letzten Jahrzehnt durch die Einführung von monoklonalen Antikörpern gegen Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) gerichtete Wirkstoffe stark erweitert und Fortschritte für viele Patienten mit Colitis ulcerosa (CU) oder Morbus Crohn (MC) gebracht. TNFα‐Hemmer binden löslichen und membranständigen TNFα und unterbinden so die TNFα‐gesteuerte Freisetzung von entzündungsauslösenden Botenstoffen (Zytokinen). Zudem sprechen viele Patienten bzw. ihre Erkrankung nach einer Periode der Besserung nicht mehr auf die Behandlung an. Nur ein Drittel der Patienten ist nach einem Jahr noch in Remission.1 Es besteht daher weiterhin großer Bedarf an wirksamen Therapien.
Darmselektiver Wirkmechanismus von Vedolizumab
Seit Mai 2014 ist Entyvio® als neue biologische Therapie mit einem darmspezifischen Wirkmechanismus zugelassen. Im Gegensatz zu den bisherigen Wirkstoffen greift Vedolizumab nicht erst in der Submukosa in das immunologische Geschehen ein, sondern es verhindert bereits den Schritt davor, nämlich das Eindringen von Entzündungszellen, den T‐Lymphozyten, aus dem Blut in die Darmschleimhaut. Halten sich weniger Entzündungszellen in der Submukosa auf, können weniger inflammatorische Substanzen (Interleukine, TNF‐α) ausgeschüttet werden.
Die Infiltration von aktivierten T‐Lymphozyten in die Submukosa ist abhängig von der Expression eines darmspezifischen Adhäsions‐Integrins, dem α4β7‐Integrin, auf ihrer Zelloberfläche. Nur T‐Lymphozyten mit dieser Eigenschaft können sich an intestinale Endothelzellen heften – und zwar über das sogenannte mukosale Adressin‐Zelladhäsionsmolekül‐1 (MAdCAM‐1), das hauptsächlich an intestinalen Endothelzellen exprimiert wird. Nach dem Anheften ist das Eindringen in die Submukosa möglich. Bei CED‐Patienten ist das MAdCAM‐1 auf den Endothelzellen hochreguliert, d.h. es können mehr aktivierte T‐Lymphozyten gebunden und in die Submukosa eingeschleust werden, und der Entzündungsprozess in der Darmwand verstärkt sich. Entyvio® enthält den humanisierten monoklonalen Antikörper Vedozulimab, der ausschließlich das darmspezifische α4β7‐Integrin auf aktivierten T‐Lymphozyten blockiert und damit die Anheftung dieser Entzündungszellen an Darmendothelzellen und ihre Penetration in die Darmschleimhaut verhindert. Der Entzündungsprozess in der Submukosa geht zurück bzw. ein weiteres Aufflammen wird antagonisiert und die intestinale Integrität und Barrierefunktion können wieder hergestellt werden.2-4 Vedolizumab beeinflusst nur die Lymphozytenmigration im Darm und nicht in anderen Geweben, speziell nicht im Zentralnervensystem.5
Überzeugende Wirksamkeit in großen klinischen Studien
An insgesamt 2.426 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU bzw. mittelschwerem bis schwerem aktiven MC wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab in 3 randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Zulassungsstudien (GEMINI I, II und III) belegt. Dies entspricht dem bisher größten klinischen Phase‐III‐Programm in diesen Indikationen. Allen drei Studien war gemeinsam, dass sie eine schwer therapierbare Patientenklientel einschlossen, die auf mindestens eine der konventionellen oder auch auf eine oder mehrere anti‐TNFα‐Therapien nicht (mehr) ansprachen und ein aktives Krankheitsbild mittelschwerer oder schwerer Natur aufwiesen.
Colitis ulcerosa (GEMINI I, n=895)6
Auf eine zweimalige Infusion von 300 mg Vedolizumab in Woche 0 und 2 sprachen in Woche 6 hochsignifikant mehr Vedolizumab‐Patienten an (47%) als unter Placebo (26%). Auch die klinische Remission (17% vs 5%) und die Mukosaheilung (41% vs 25%) waren nach dieser kurzen Zeit unter Vedolizumab deutlich und signifikant besser als unter Placebo.
In der anschließenden Erhaltungsphase mit Behandlung bis zu einem Jahr erhielten die Vedolizumab‐ Responder, neu randomisiert, Vedolizumab alle 4 oder 8 Wochen bzw. Placebo. In Woche 52 befanden sich 42% der Patienten mit 8‐wöchiger Vedolizumab‐Therapie und 45% der Patienten mit 4‐wöchiger Vedolizumab‐Therapie in klinischer Remission, dagegen nur 16% der Placebo‐Patienten. Auch bzgl. Mukosaheilung war Vedolizumab deutlich effektiver.
Morbus Crohn GEMINI II (n=1.115)7:
Das Studiendesign war dasselbe wie bei GEMINI I. Eine klinische Remission trat nach 6‐wöchiger Vedoluzimab‐Therapie bei signifikant mehr Patienten auf als unter Placebo (15% vs 7%). Nach der Erhaltungstherapie betrug die Remissionsrate unter Vedoluzimab 39% (alle 8 Wochen) bzw. 36% (alle 4 Wochen), unter Placebo mit 21% signifikant weniger.
GEMINI III (n=416)8:
In dieser Studie war der Anteil von Patienten mit vorherigem anti‐TNFα‐Versagen mit 76% der Gesamtpatientenzahl besonders hoch. Dennoch wurde, nach 3maliger Behandlung in Woche 0, 2 und 6, in der Woche 10 eine deutlich höhere Remissionsrate unter Vedolizumab als unter Placebo festgestellt (27% vs 12%).
Auf der Digestive Disease Week 2014 wurden Ergebnisse über die nach 6‐wöchiger Behandlung als Non‐Responder klassifizierten Patienten gezeigt (GEMINI I und II). Danach ergibt eine Fortsetzung der Behandlung mit Vedolizumab über Woche 6 hinaus bei diesen Patienten ein deutliches Ansteigen des klinischen Ansprechens und der Remissionsraten sowohl bei CU als auch bei MC zu späteren Zeitpunkten.9,10
Verträglichkeit und Sicherheit von Vedolizumab
Die Zulassungsstudien 6,7 zeigen ein günstiges Sicherheitsprofil von Vedolizumab nach einjähriger Therapie auf. Die Nebenwirkungsraten sowie die nebenwirkungsbedingten Studienabbruchraten waren ähnlich wie unter Placebo. Dasselbe gilt für die Infusionsreaktionen. Antikörper wurden bei 3,2% der Patienten nachgewiesen.
Der darmspezifische Wirkmechanismus lässt auch keine systemische Immunsuppression oder außergewöhnliche systemische Reaktionen vermuten. Eine siebenjährige Langzeitsicherheitsstudie bei CU‐ und MC Patienten ist in Vorbereitung.11
Anwendung von Entyvio®
Entyvio® ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschweren bis schweren aktiven Formen von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der TNFα‐Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.12
Die Dosierung ist für alle Patienten gleich und beträgt 300 mg Vedolizumab als intravenöse Infusion zu Anfang, nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen. Bei Nachlassen des Ansprechens kann die Behandlungsfrequenz auf alle 4 Wochen verkürzt werden. Bei Ansprechen auf die Behandlung können Kortikosteroide schrittweise reduziert und/oder abgesetzt werden.12
Zusammenfassung
Entyvio® ist der erste darmselektive Integrin‐Antagonist für die Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn‐Patienten, die mit konventioneller oder anti‐TNFα‐Therapie keine ausreichende Wirkung erzielt haben bzw. eine solche Therapie nicht vertragen. Entyvio® hat aufgrund seiner Darmselektivität ein günstiges Verträglichkeits‐ und Sicherheitsprofil und führt bei vielen Patienten zu einer anhaltenden Remission.
Mit freundlicher Unterstützung
von Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG
Referenzen
1. Gilroy L, Allen PB. Clin Exp Gastroenterol 2014;7:163‐172
2. Soler D et al. J Pharmacol Exp Ther 2009;330:864‐875
3. Gledhill T, Bodger K. Biologics 2013;7:123‐130
4. Briskin M et al. Am J Pathol 1997;151:97‐110
5. Milch C et al. J Neuroimmunol 2013;264:123‐126
6. Feagan BG et al. New Engl J Med 2013;369:699‐710
7. Sandborn WJ et al. New Engl J Med 2013;369:711‐721
8. Sands BE et al. Gastroenterology 2014;147:618-‐627
9. Sandborn WJ et al. Dig Dis Week, Chicago 2014, Abstr.: Gastroenterology 2014; 146 (5 Suppl 1): S‐588
10. Feagan BG et al. Dig Dis Week, Chicago 2014, Abstr.: Gastroenterology 2014; 146 (5 Suppl 1): S‐590
11. Haddley K. Drugs Today (Barc) 2014;50:309‐319
12. Fachinformation ENTYVIO® 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung